a relação entre stress e Alzheimer

Sujeitar a repetidos camundongos stress emocional, o tipo que experiências na vida quotidiana, pode contribuir para o acúmulo de neurofibrillary emaranhados, uma das marcas da doença de Alzheimer, relatam os pesquisadores no Salk Institute for Biological Studies. Enquanto envelhecimento ainda é o maior fator de risco para a doença de Alzheimer, uma série de estudos têm apontado para estresse como um fator contribuinte.

Superior esquerdo: Em animais não acentuado o hipocampo, que está envolvida na formação de memórias e de aprendizagem, é livre de fosforilado tau. Superior direito: Submeter ratos de baixo nível de estresse emocional crônico-tipo que a experiência leva-nos a vida quotidiana generalizada tau fosforilação, um passo fundamental para a formação de emaranhados neurofibrillary (estrias negras), uma das marcas da doença de Alzheimer . Inferior: Enquanto estresse agudo efeitos são reversíveis, repetido estresse leva a aumentos cumulativos nos fosforilado tau, uma parcela do que é seqüestrado em um insolúvel, e potencialmente patogênicos, formulário. Imagem de cortesia do Dr. Paul E. Sawchenko e Dr. Robert A. Rissman, Salk Institute for Biological Studies

"Um estudo de longo prazo de cerca de 800 membros de ordens religiosas que tinham encontrado as pessoas que estavam mais propensas ao estresse eram duas vezes mais probabilidades de desenvolver a doença de Alzheimer, mas a natureza da ligação entre os dois, foi evasivo", diz Paul E. Sawchenko, Ph.D., professor do Laboratório neuronais Estrutura e Funcionamento, que liderou uma falange de Salk pesquisadores que contribuem para o atual estudo.

As conclusões do grupo, detalhado nesta semana, o Journal of Neuroscience, sugerem que os efeitos nocivos da fuga de negativo emoções são retransmitidas através dos dois conhecidos liberador de corticotropina fator receptores, CRFR1 e CRFR2, que fazem parte de uma central telefónica que medeia as respostas do organismo ao estresse e distúrbios relacionados com o stress.

A doença de Alzheimer é definido pela acumulação de amilóide neurofibrillary placas e emaranhados. Enquanto se acumulam placas fora das células cerebrais, os emaranhados dentro dos neurônios leitegada. Elas consistem em uma forma modificada da proteína tau, que, na sua forma não modificada-ajuda a estabilizar a rede de microtúbulos intracelulares. Na doença de Alzheimer, bem como diversas outras condições neurodegenerativas, grupos fosfato, acompanham a tau. Como resultado, tau perde as suas garras sobre os microtúbulos, e começa a colapsar em fibras insolúveis proteína, que acaba por provocar a morte celular.

Estudos anteriores haviam mostrado que extremo stress fisiológico, tais como mergulhar em água gelada ou camundongos famintos eles durante três dias, pode induzir tau fosforilação. "Mas o que queriam saber era se a exposição ao estresse moderado, do tipo que experienciamos em nossa vida diária, pode induzir fosforilação tau", explica o pesquisador associado sênior e primeiro autor Robert A. Rissman, Ph.D.

Ratos imobilizar durante meia hora, uma situação que replica a reação do organismo ao baixo nível de ansiedade, medo ou estresse social, resultou em apenas uma passageira de fosforilação tau. No entanto, quando Rissman simulado um estresse crônico, repetindo o procedimento todos os dias durante duas semanas, a modificação durou o tempo suficiente para deixar o tau moléculas cambalhota e fora do citoesqueleto amontoam em escombreiras de proteína insolúvel.

A primeira coisa que você considere quando você pensa sobre estresse induzido por mudanças no cérebro glucocorticóides é porque eles são tão omnipresente mediadores das respostas estresse, diz Rissman. Mas mesmo sem disponíveis glicocorticóides, tau foi modificado ainda sob condições estressantes e ele teve que procurar noutro lado. "A próxima opção óbvia era o CRF sistema, que tem sido largamente implicadas em muitos tipos de estresse adaptação", diz ele.

Então, Rissman e Sawchenko conjunto com os seus colegas Salk Kuo-Fen Lee, Ph.D., e Wylie W. Vale, Ph.D., ambos professores do Clayton Fundação Laboratórios de Biologia Peptídeo. Vale, Lee e seus colegas têm sido fundamentais na Se juntarmos uma visão global de como o liberador de corticotropina família de moléculas regulam nossos corpos "respostas fisiológicas e ao stress emocional.

Lee disponibilizar seu camundongos que tinham sido geneticamente modificadas, quer à falta CRFR1 ou CRFR2. "De facto, os receptores CRF revelar-se integralmente, diferencialmente envolvidas", diz Sawchenko. Na ausência de CRFR1, estresse-induzida tau fosforilação foi revogada, ao passo que em camundongos faltando CRFR2 o efeito foi amplificado. Estudos farmacológicos com pequena molécula inibidores replicado o efeito.

Atualmente, várias empresas estão activamente de pequenas moléculas drogas que se ligam receptores CRF e algumas delas já estão em fase 2 ensaios clínicos para a depressão e outros transtornos do humor. "Poderemos ter descoberto um novo pedido. Essa droga poderia ter um efeito profilático ou retardar a progressão da doença de Alzheimer ", diz Sawchenko.

Fonte: Instituto Salk