koblingen mellom stress og Alzheimers

Subjecting mus til gjentatte følelsesmessige stress, slag vi opplever i hverdagen, kan bidra til akkumulering av neurofibrillary tangles, ett av kjennetegnene ved Alzheimers sykdom, rapporterer forskere ved Salk Institute for Biological Studies. Selv om aldring er fortsatt den største risikofaktor for Alzheimers sykdom, en rekke studier har påpekt for stress som en medvirkende faktor.

Øverst til venstre: I unstressed dyr i hippocampus, som er involvert i dannelsen av minner og læring, free of phosphorylated tau. Øverst til høyre: Subjecting mus for lavt nivå kronisk følelsesmessig stress-the kind vi opplever i hverdagen-fører til utbredt tau phosphorylation et viktig skritt i dannelsen av neurofibrillary tangles (svarte streker), ett av kjennetegnene ved Alzheimers sykdom . Bunn: Mens akutt stress effekten er reversibel, gjentatt stress fører til kumulativ økning i phosphorylated tau, en del av noe som er sequestered i en uløselig, og potensielt patogene, form. Image courtesy of Dr. Paul E. Sawchenko og Dr. Robert A. Rissman, Salk Institute for Biological Studies

"En langsiktig studie av ca 800 medlemmer av religiøse ordrer hadde funnet ut at folk som var mest utsatt for stress var dobbelt så høy sannsynlighet for å utvikle Alzheimers sykdom, men innholdet av koblingen mellom de to har vært unnvikende, sier Paul E. Sawchenko, Ph.D., professor i Neuronal Struktur og funksjon Laboratory, som ledet en phalanx av Salk forskere å bidra til den aktuelle studien.

Gruppen funnene, detaljert i denne ukens Journal of Neuroscience, foreslår at hjernen-skadelige effekter av negative følelser er relayed gjennom de to kjente corticotropin ut factor receptors, CRFR1 og CRFR2, som er en del av et sentralbord som mediates kroppens svar på stress og stress-relaterte lidelser.

Alzheimers sykdom er definert av akkumulering av amyloid plaques og neurofibrillary tangles. Mens plaques hoper seg utenfor hjernen celler, tangles kull innsiden av neurons. De består av en modifisert form av tau-protein, som i sin umodifiserte form-bidrar til å stabilisere den intracellular nettverk av microtubules. I Alzheimers sykdom, samt ulike andre neurodegenerative forhold, fosfat grupper er knyttet til Tau. Som et resultat av tau looses sitt grep på microtubules, og begynner å kollapse i uløselig protein fiber, som i siste instans føre til at cellen død.

Tidligere studier har vist at ekstreme fysiologisk stress, for eksempel plunging mus i isen vann eller sultne dem for tre dager, kan forårsake tau phosphorylation. "Men hva vi ønsket å vite var om eksponering for mildere stress, av den typen vi opplever i vårt daglige liv, kan forårsake tau phosphorylation, forklarer Forsker knytte og første forfatteren Robert A. Rissman, Ph.D.

Tilbakeholdende mus til en halv time, en situasjon som duplisere kroppens reaksjon på lavt nivå angst, frykt eller sosialt stress, resulterte bare i en kortvarig phosphorylation av tau. Men når Rissman simulert kronisk stress ved å gjenta prosedyren hver dag i to uker, modifikasjon varte lenge nok til å la tau molekyler riste av cytoskeleton og hoper seg opp i uløselig masser av protein.

Det første du bør vurdere når du tenker på stress-induserte endringer i hjernen er glucocorticoids fordi de er så gjennomgripende mediatorer av stress reaksjoner, sier Rissman. Men selv uten tilgjengelig glucocorticoids, tau ble likevel endret under stressende forhold, og han måtte se andre steder. "Den neste opplagte kandidaten var CRF systemet, som har vært i stor grad brukt i mange typer stress tilpasning, sier han.

Så Rissman og Sawchenko sammen med sine kolleger Salk Kuo-Fen Lee, Ph.D., og Wylie W. Vale, Ph.D., begge professorer i Clayton Foundation Laboratories for Peptid Biology. Vale, Lee og deres kolleger har vært medvirkende i piecing sammen et globalt syn på hvordan corticotropin-Slipp familie av molekyler som regulerer våre organer svar til fysiologiske og emosjonelle stress.

Lee gjort tilgjengelig hans mus som hadde vært genetisk konstruert for mangel enten CRFR1 eller CRFR2. "Og ganske riktig, CRF receptors vise seg å være integrally og differentially involvert, sier Sawchenko. I fravær av CRFR1, stress-induced tau phosphorylation ble abrogated, mens i mus mangler CRFR2 effekten ble utdypes. Farmakologiske studier med små molekyler hemmende replikert effekten.

For øyeblikket er flere selskaper arbeider aktivt med små molekyler og stoffer som binder CRF receptors og noen få av dem er allerede i fase 2 kliniske utprøvinger av depresjon og andre mood disorders. "Vi kan ha funnet et annet program. Slike stoffer kan ha en forebyggende effekt eller forsinke progresjon av Alzheimers sykdom, "Sawchenko sier.

Kilde: Salk Institute