het verband tussen stress en alzheimers

Muizen bloot aan herhaalde emotionele stress, zoals we ervaren in het dagelijks leven, kan bijdragen aan de accumulatie van neurofibrillary tangles, een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer, rapporteren onderzoekers van het Salk Instituut voor Biologische Studies. Hoewel veroudering is nog altijd de grootste risicofactor voor de ziekte van Alzheimer, een aantal studies hebben gewezen op stress als een bijdragende factor.

Linksboven: In onbeklemtoonde dieren de hippocampus, die betrokken is bij de vorming van herinneringen en leren, is vrij van phosphorylated tau. Rechtsboven: onderwerpen muizen te laag niveau chronische emotionele stress-zoals wij ervaring in het dagelijks leven leidt tot wijdverbreide tau fosforylering, een belangrijke stap in de vorming van neurofibrillary tangles (zwarte strepen), een van de kenmerken van de ziekte van Alzheimer . Onder: Terwijl acute stress effecten zijn omkeerbaar, herhaalde stress leidt tot cumulatieve stijgingen in phosphorylated tau, een deel van die eenzaam in een onoplosbaar, en potentieel pathogene vorm. Beeld met dank aan dr. Paul E. Sawchenko en dr. Robert A. Rissman, Salk Institute for Biological Studies

"Een lange termijn studie van ongeveer 800 leden van religieuze ordes had geconstateerd dat de mensen die het meest vatbaar voor stress waren twee keer zoveel kans op het ontwikkelen van de ziekte van Alzheimer, maar de aard van het verband tussen de twee is ongrijpbaar", zegt Paul E. Sawchenko, Ph.D., een professor in de neuronale structuur en functie Laboratorium, die leidde een vingerkootje van Salk onderzoekers bij te dragen aan de huidige studie.

De groep van de bevindingen, vermeld in deze week in de Journal of Neuroscience, wijzen erop dat de hersenen schadelijke gevolgen van negatieve emoties worden versterkt door de twee bekende Corticotropin-releasing factor receptoren, CRFR1 en CRFR2, die deel uitmaken van een centrale schakelbord dat medieert het lichaam de reacties op stress en stress-gerelateerde aandoeningen.

De ziekte van Alzheimer is gedefinieerd door de opeenhoping van amyloïde plaques en neurofibrillary tangles. Terwijl plaques accumuleren buiten hersencellen, tangles nest de binnenkant van neuronen. Ze bestaan uit een gewijzigde vorm van het eiwit tau, die-in zijn ongewijzigde vorm-helpt bij het stabiliseren van de intracellulaire netwerk van microtubules. Bij de ziekte van Alzheimer, evenals verschillende andere neurodegeneratieve voorwaarden, fosfaat groepen zijn aan tau. Als resultaat, tau verliest haar greep op de microtubules, en begint te storten in onoplosbare eiwitten vezels, die uiteindelijk leiden tot celdood.

Uit eerdere studies was gebleken dat extreme fysiologische stress, zoals kelderen muizen in ijswater of hongerende ze gedurende drie dagen, kunnen induceren tau fosforylering. "Maar wat we wilden weten was of blootstelling aan minder stress, van de soort we ervaren in ons dagelijks leven, kunnen induceren tau fosforylering", legt senior research associate en eerste auteur Robert A. Rissman, Ph.D.

Beperking van muizen gedurende een half uur, een situatie die replicatieonderzoeken de reactie van het lichaam te laag niveau angst, sociale angst of stress, resulteerde slechts in een voorbijgaande fosforylering van tau. Echter, wanneer Rissman gesimuleerde chronische stress door het herhalen van de procedure voor elke dag gedurende twee weken, wordt de wijziging duurde lang genoeg te laten tuimelen tau moleculen uit het cytoskelet en opstapelen in onoplosbare afvalbergen van eiwitten.

Het eerste wat u overwegen wanneer je nadenkt over stress-geïnduceerde veranderingen in de hersenen is glucocorticoïden, omdat ze deze alomtegenwoordige bemiddelaars van stress reacties, zegt Rissman. Maar ook zonder beschikbaar glucocorticoïden, tau nog bewerkt onder stressvolle omstandigheden en had hij naar elders. "De volgende hand liggende kandidaat was het CRF-systeem, dat is in grote lijnen bij vele soorten van stress aanpassing", zegt hij.

Dus, Rissman en Sawchenko samen met hun collega's Salk Kuo-Fen Lee, Ph.D., en Wylie W. Vale, Ph.D., beide hoogleraren in de Clayton Stichting Laboratoria voor Peptide Biologie. Vale, Lee en hun collega's hebben gespeeld bij piecing samen een globaal beeld van hoe de Corticotropin-releasing familie van moleculen regelen onze lichamen 'antwoorden op de fysiologische en emotionele stress.

Lee beschikbaar zijn muizen die genetisch gemanipuleerde gebrek hetzij CRFR1 of CRFR2. "En zeker genoeg, de CRF receptoren blijken te zijn integraal en differentieel betrokken," zegt Sawchenko. Bij het ontbreken van CRFR1, stress geïnduceerde tau fosforylering werd geschrapt, terwijl bij muizen ontbreekt CRFR2 het effect werd versterkt. Farmacologische studies met een klein molecuul remmers gerepliceerd het effect.

Momenteel zijn meerdere bedrijven actief nastreven van kleine molecule geneesmiddelen die CRF-receptoren bindt en een paar daarvan zijn al in fase 2 klinische studies voor depressie en andere stemmingsstoornissen. "We hebben ontdekt een andere toepassing. Dergelijke geneesmiddelen kunnen een profylactisch effect of vertraging van de progressie van de ziekte van Alzheimer, "Sawchenko zegt.

Bron: Salk Institute