il legame tra stress e Alzheimers

Sottoponendo i topi a ripetuti stress emotivo, il tipo sperimentiamo nella vita quotidiana, possono contribuire all'accumulo di neurofibrillary grovigli, una delle caratteristiche della malattia di Alzheimer, i ricercatori relazione al Salk Institute for Biological Studies. Mentre l'invecchiamento è ancora il più grande fattore di rischio per la malattia di Alzheimer, un certo numero di studi hanno evidenziato come a sottolineare un fattore.

In alto a sinistra: In unstressed animali ippocampo, che è coinvolta nella formazione della memoria e l'apprendimento, è privo di fosforilati tau. In alto a destra: sottoponendo i topi a basso livello di stress emotivo cronico-tipo sperimentiamo nella vita di ogni giorno, porta a una diffusa tau fosforilazione, un passo fondamentale nella formazione dei grovigli neurofibrillary (striature nere), una delle caratteristiche della malattia di Alzheimer . Bottom: Mentre uno stress acuto effetti sono reversibili, ripetuti stress porta ad aumenti cumulativi fosforilati tau, una parte dei quali è sequestrato in un insolubile, e potenzialmente patogeni, la forma. Image courtesy of Dr. Paul E. Sawchenko e il Dr. Robert A. Rissman, Salk Institute for Biological Studies

"A lungo termine lo studio di circa 800 membri di ordini religiosi ha trovato che le persone che sono più esposti a stress sono il doppio di probabilità di sviluppare la malattia di Alzheimer, ma la natura del legame tra i due è stato sfuggente", spiega Paul E. Sawchenko, Ph.D., professore nella struttura e la funzione neuronale di laboratorio, che ha condotto uno falange del Salk ricercatori che contribuiscono al corrente di studio.

Il gruppo, di cui questa settimana il Journal of Neuroscience, suggeriscono che il cervello-effetti dannosi di emozioni negative sono trasmesse attraverso i due noti corticotropina-rilasciando fattore recettori, CRFR1 e CRFR2, che sono parte di un centralino centrale che media del corpo risposte a stress e di disturbi legati all'alimentazione.

La malattia di Alzheimer è definita da l'accumulo di placche amiloidi e grovigli neurofibrillary. Mentre placche si accumulano al di fuori delle cellule del cervello, grovigli rifiuti all'interno dei neuroni. Si tratta di una forma modificata di proteina tau, che-non modificato nella sua forma-aiuta a stabilizzare la rete di microtubuli intracellulari. Nella malattia di Alzheimer, così come diverse altre condizioni neurodegenerative, gruppi fosfato sono acclusi alla tau. Di conseguenza, il tau perde la sua presa sulla microtubuli, e comincia a crollare in fibre insolubili di proteine, che in ultima analisi, provocare la morte cellulare.

Studi precedenti avevano dimostrato che lo stress fisiologico estreme, come i topi si tuffano in acqua o ghiaccio fame per tre giorni, può indurre fosforilazione tau. "Ma ciò che voleva sapere se l'esposizione è stata di lieve stress, il tipo di esperienza che nella nostra vita quotidiana, possono indurre fosforilazione tau", spiega alti e associato di ricerca primo autore Robert A. Rissman, Ph.D.

Limitare i topi per una mezz 'ora, una situazione che le repliche del corpo di reazione al basso livello di ansia, paura o di stress sociale, ha portato solo in un regime transitorio fosforilazione di tau. Tuttavia, quando Rissman simulato lo stress cronico da ripetere la procedura di ogni giorno per due settimane, la modifica è durato abbastanza a lungo per far cadere il tau molecole il citoscheletro e si accumulano nei cumuli di proteine insolubili.

La prima cosa che si pensa quando si pensa di stress indotto cambiamenti nel cervello è glucocorticoidi perché sono tali pervasivo mediatori risposte di stress, dice Rissman. Ma anche senza disponibili glucocorticoidi, tau è stato ancora modificato in situazioni di tensione e aveva a guardare altrove. "L'ordine del giorno è stato il candidato naturale CRF sistema, che è stata ampiamente coinvolta in molti tipi di stress di adattamento", egli spiega.

Quindi, Rissman e Sawchenko collaborazione con i loro colleghi Salk Kuo-Fen Lee, Ph.D., e Wylie Vale W., Ph.D., sia i professori in Clayton Fondazione Laboratorio per Peptide Biology. Vale, Lee e dei loro colleghi sono stati strumentali piecing insieme in una visione globale di come il rilascio di corticotropina-famiglia di molecole di regolamentare i nostri corpi 'di risposte fisiologiche e di stress emotivo.

Lee reso disponibile il suo topi geneticamente, che era stato progettato per mancanza o CRFR1 o CRFR2. "E certo sufficiente, CRF recettori rivelarsi integralmente e differenziato coinvolti", afferma Sawchenko. In assenza di CRFR1, lo stress-indotta tau fosforilazione è stata abrogata, mentre nei topi mancanti CRFR2 l'effetto è stato amplificato. Studi farmacologici, con piccole molecole inibitori replicato l'effetto.

Attualmente, diverse aziende sono attivamente impegnate in piccole molecola farmaci che si legano recettori CRF e alcuni di loro sono già in fase di 2 studi clinici per la depressione e altri disturbi. "Abbiamo scoperto un altro può avere applicazione. Tali farmaci possono avere un effetto profilattico o ritardare la progressione della malattia di Alzheimer ", dice Sawchenko.

Fonte: Istituto Salk